二十多年來，科學家們一直掌握着人類基因組的“使用說明書”，卻始終無法完全解讀它。如今，這一差距顯著縮小。谷歌旗下的DeepMind公司發佈了一個免費的、公開可訪問的數據庫，其中包含人工智能DNA突變預測，涵蓋了人類基因組中所有可能發生的單鹼基變化——據該公司和《財富》雜誌報道，總共有90億種。

要點總結

• Google DeepMind 發佈了AlphaGenome Atlas ，這是一個免費的研究數據庫，其中包含人工智能生成的全部 90 億種可能的人類 DNA 單字母突變的預測結果。
• 該工具既可以解讀蛋白質編碼 DNA，也可以解讀基因組中更大、更難讀取的調控部分。
• DeepMind 負責研究的副總裁 Pushmeet Kohli 表示，這是世界各地的研究人員首次“只需打開瀏覽器”即可訪問人類基因變異的綜合地圖。
• Atlas 立即免費供非商業研究使用；商業訪問將很快通過 Google Cloud 上的許可推出，其姊妹公司 Isomorphic Labs 也需要該許可。
• 一篇描述 Atlas 如何構建的論文已作爲預印本發佈在 bioRxiv 上。

谷歌DeepMind推出AlphaGenome Atlas，利用人工智能進行突變預測

AlphaGenome Atlas 可以被恰當地描述爲一個龐大的預計算目錄：對於每一種可能的 DNA 鹼基替換，它都會估算出這種單一變化可能對基因開啓和關閉的生物機制產生的影響。研究人員無需逐個預測變異，答案已經存儲在數據庫中，隨時可以查詢。

繪製所有90億種可能的單字母突變圖譜

DNA由四種化學鹼基——胞嘧啶、鳥嘌呤、腺嘌呤和胸腺嘧啶——組成，它們沿着雙螺旋結構配對。當其中一個鹼基發生突變時，例如A被G取代，就會改變DNA序列所指導細胞合成的蛋白質結構，而這種改變有時會引發疾病。谷歌DeepMind利用其去年發佈的AI模型AlphaGenome ，構建了Atlas基因組圖譜。該模型以人類基因組參考版本爲基礎，將每個鹼基與三種可能的替代鹼基進行比對，從而預測所有90億種組合。

根據DeepMind的研究論文，每個單獨的變異都與大約27,000個獨立的預測相關聯，這些預測涵蓋了基因表達的影響以及DNA如何轉錄成構建蛋白質的指令，涉及數百種人類和小鼠細胞及組織類型。該團隊還對來自包括英國生物銀行和美國國立衛生研究院“我們所有人”（All of Us）項目在內的人口數據庫的超過1億個插入和缺失進行了評分。

爲了更好地理解如此龐大的數據量，DeepMind 還發布了一個名爲 AlphaGenome 變異影響評分的綜合指標，該指標結合了 AlphaGenome 的調控預測結果和之前專注於蛋白質的模型 AlphaMissense。10 分表示該變異位列基因組中最具影響力的10% ；30 分則表示其位列千分之一。

解讀基因組的蛋白質編碼和調控DNA

編碼蛋白質的DNA僅佔人類基因組的約2% 。其餘98%是調控基因何時何地開啓的調控物質，而科學家們一直以來都難以解碼這部分內容。正是這種區別使得AlphaGenome Atlas項目意義重大：它不僅能標記直接改變蛋白質的突變，還能解讀圍繞這些基因的龐大調控圖譜。DeepMind的基因組學負責人Žiga Avsec這樣解釋二者的區別：AlphaMissense關注蛋白質，而AlphaGenome則專注於基因組的調控部分。該圖譜還包含一個超過2500個重複出現的短DNA序列（稱爲基序）的目錄，這些序列分佈在整個基因組中——轉錄因子正是與這些序列物理結合。

通過取代以往緩慢的方法來推進基因研究。

在 Atlas 出現之前，測試單個突變可能產生的影響，需要一次運行一個模型，測試一個變體，或者在實驗室中進行物理測試——用 DeepMind 自己的話說，這個過程極其緩慢。如果用這種方法覆蓋所有 90 億個可能的單字母突變，將耗費許多人的一生。

普什米特·科利終於能夠“讀懂這本書”

領導DeepMind人工智能科學團隊的科利在一次簡報電話會議上告訴記者，這是世界上研究人員首次能夠“只需打開瀏覽器”就能獲得人類基因變異的完整圖譜。他將此次發佈與人類基因組計劃的未完成工作聯繫起來，該計劃早在2003年就繪製出了完整的人類DNA序列圖譜。“正如俗話說，我們買了書，”科利說，“但我們卻不知道該如何閱讀。”

這種框架的重要性遠不止於市場宣傳。如今，基因診斷常常停滯不前，並非因爲測序難度大——如今測序既便宜又快捷——而是因爲解讀特定突變的實際作用仍然緩慢且充滿不確定性，尤其是在非編碼基因組中。早期測試者讓我們得以一窺彌合這一差距在實踐中可能帶來的影響。博德研究所的研究人員與研究不明原因罕見遺傳疾病的GREGoR聯盟合作，利用Atlas的影響評分重新審視了一例癲癇性腦病病例，並發現DNM1基因中的一個變異會在大腦特異性基因版本中產生一個隱藏的剪接位點。實驗室實驗隨後證實了這一預測，並將該變異重新歸類爲可能致病。在另一項測試中，埃克塞特大學的一位研究人員將Atlas應用於超過54,000名英國生物銀行參與者的基因組數據，發現罕見變異與血液蛋白水平之間的關聯比未使用該Atlas的相同分析結果高出22% 。

獲取方式和許可：目前免費用於研究，商業合作即將推出

該圖譜現已通過谷歌DeepMind專門設立的網站向非商業用途開放。這意味着學術實驗室、大學研究人員和公共衛生科學家今天就可以開始查詢人工智能DNA突變預測數據庫，而無需支付任何費用。

Google Cloud 許可和 Isomorphic Labs 的角色

商業用途的情況則有所不同，至少目前如此。DeepMind 表示，Atlas 將“很快”通過與 Google Cloud 的授權協議開放商業用途，但該公司尚未詳細說明具體條款。Kohli 證實，DeepMind 的姊妹公司 Isomorphic Labs（專注於利用人工智能進行藥物研發）將獲得 Atlas 的使用權，但與其他付費客戶一樣，必須獲得商業許可。這一點值得注意：即使是與 Alphabet 關係密切的公司，也無法免費獲取其他生物技術公司最終必須獲得許可才能使用的數據。

DeepMind一直謹慎地將Atlas定位爲研究輔助工具，而非診斷替代品。Avsec表示，AlphaGenome在預測影響剪接或基因啓動子的變異方面表現出色，但可能會遺漏其他調控元件（尤其是增強子）的影響，而且總體可靠性不如DeepMind的蛋白質結構模型AlphaFold。他指出，這些預測結果足夠準確，可以爲研究人員指明後續研究的正確方向，但不應將其視爲最終答案。

科學驗證及後續步驟

一篇描述Atlas構建和驗證過程的科學論文已作爲預印本發表在bioRxiv上。bioRxiv是一個生物醫學預印本庫，研究人員可以在此發佈研究成果，然後再進行正式的同行評審。這使得外部科學家能夠在人工智能DNA突變預測工具被納入更廣泛的研究流程之前，對其背後的方法進行審查。

這種整合的跡象已經顯現。歐洲分子生物學實驗室（EMBL）歐洲生物信息學研究所所長伊萬·伯尼表示，該機構正在努力將圖譜的影響評分整合到Ensembl的變異效應預測器（VEP）中，後者是一款廣泛使用的註釋工具。如果整合成功，DeepMind的遺傳變異人工智能模型的影響範圍將遠遠超出直接訪問圖譜網站的研究人員，並將其融入到世界各地遺傳學家日常使用的基礎設施中。

常問問題

什麼是AlphaGenome Atlas？

AlphaGenome Atlas 是由 Google DeepMind 發佈的免費研究數據庫，其中包含對人類基因組中 90 億個可能的單字母變異的後果的計算預測。

AlphaGenome Atlas 如何促進基因研究？

它取代了以往緩慢的單獨或在實驗室中測試變異的方法，通過瀏覽器提供人工智能預測的每種突變對蛋白質編碼和調控 DNA 的影響的即時結果。

誰可以使用 AlphaGenome Atlas 以及如何使用？

該圖譜可通過專用網站立即供非商業研究使用，商業訪問將很快通過 Google Cloud 的許可推出。

AlphaGenome Atlas 是否經過科學驗證？

一篇描述其創建過程的科學論文已作爲預印本發表在 bioRxiv 上，爲該技術和其背後的數據集提供了支持。

本文由人工智能輔助生成，並經編輯團隊審覈。